Als Humanist, Geometer und Archäologe ein Mann von herausragender Intelligenz und Phantasie, übte Mantegna dank seiner imposanten Persönlichkeit eine starke Wirkung aus. Er experimentierte mit optischer Illusion und war ein Meister der Perspektive. Seine Ausbildung als Maler erhielt er an der Schule von Padua, zu deren früheren Schülern Donatello und Uccello gehörten. Schon im jungen Alter wurde er mit Aufträgen überhäuft. Berühmt aus dieser Zeit sind seine Ovetari-Fresken in der Eremitani-Kirche in Padua. Innerhalb kürzester Zeit fand Mantegna dank seiner originellen Ideen eine Nische als “moderner” Maler. Seine Eheschließung mit Nicolosia Bellini, Schwester von Giovanni, öffnete ihm die Tore nach Venedig.
Seine künstlerische Reife erreichte er mit seinem Triptychon für die Kirche von San Zeno in Verona. Er wurde zum Hofmaler einer der berühmtesten Familien Italiens, der Gonzaga in Mantua. Als sein Hauptwerk und Geniestreich gilt die Ausmalung der Camera degli Sposi im Schloss von Mantua. Dies ist die erste illusionistische Raumdekoration mit einem Deckenbild. Trotz seiner Kontakte zu Bellini und Leonardo da Vinci weigerte sich Mantegna, deren innovativen Umgang mit Farbe zu übernehmen oder seine eigene Technik als Kupferstecher aufzugeben.