Beretningen om apachehøvdingen Winnetou og eventyreren Old Shatterhands nådesløse kamp med fjendtlige indianerstammer, griske guldgravere og lovløse revolvermænd.

I romanen møder førstepersonsfortælleren Old Shatterhand apachen Winnetou, og efter nogle indledende dramatiske begivenheder opstår der et ægte venskab mellem dem. Winnetou bliver høvding for mescalero-apacherne, efter at hans far og hans søster er blevet dræbt af den hvide bandit Santer, og Old Shatterhand bliver blodbror til Winnetou. Ved mange lejligheder viser de store kampevner, men også medfølelse med andre mennesker.

Karl Mays roman udtrykker et romantisk ønske om et enklere liv i tæt kontakt med naturen. Dens popularitet skyldes i vid udstrækning fremstillingens evne til at imødekomme mange europæeres forestillinger om det vilde Vestens mere utæmmede og autentiske miljø. Romanen var så populær, at Nazi-Tyskland ikke forbød den på trods af dens heroiske syn på farvede folkeslag; i stedet blev det argument fremsat, at historierne demonstrerede, at de amerikanske oprindelige folks fald var forårsaget af mangel på racebevidsthed.