Firenze 1545. Lucrezia de' Medici kommer til verden som femte barn af byens mægtige storhertug og udnytter sin plads midt i søskendeflokken til at leve sit eget liv i det store palads. Hun sniger sig rundt i dets hemmelige gange, lytter ved dørene og udfolder sit kreative talent ved at tegne og male. Men da hendes ene storesøster dør kort før sit bryllup med hertugen af Ferrara, bliver Lucrezia ufrivilligt kastet ind i rampelyset: Hertugen er hurtig til at anmode om hendes hånd, og hendes far er lige så hurtig til at slå til.
Lucrezia lander i en forvirrende ny verden, hvor hun hurtigt bliver klar over, at hendes ægtemand ikke er den mand, han har givet sig ud for at være. Selv hans søstre ser ud til at frygte ham, og én ting står alarmerende klart: Det er Lucrezias ansvar at sikre, at der kommer en arving, der kan sikre familiens fremtidige magt.
