Året er 1501, Lucrezia Borgia er 21 år gammel, og hun er netop blevet gift for tredje gang. I kølvandet har hun ét mislykket ægteskab, én afdød ægtemand og ry for at være både nymfoman og giftmorderske. Som datter af Pave Alexander VI har hun meget lidt selv at skulle have sagt om sit nye giftermål, og valget af ægtemand er faldet på Alfonso d‘Este, arving til hertugdømmet Ferrara. Sammenlignet med Rom er Ferrara grå, kold og kedelig, men Alfonso er måske alligevel ikke det værste, der kunne ske hende.
I "Lucrezias ægteskab" skildrer Maria Helleberg pligtægteskabet med alt hvad det indebærer af personlig usikkerhed, politiske forviklinger og familieskandaler – og ikke mindst den kærlighed, der kan opstå, hvor man mindst venter det.