To barndomsvenner vokser op på hver sin side af loven i den lille kystby Biloxi, der er præget af kriminalitet, korruption og gambling. Deres veje skilles, da den ene følger i sin fars fodspor som en kompromisløs anklager, mens den anden bliver trukket ind i sin fars kriminelle imperium. Venskabet forvandles til et dødeligt fjendskab, og snart står de to mænd overfor hinanden i en kamp, der vil afgøre både deres egen og byens fremtid.
Drengene fra Biloxi er en intens thriller om magt, hævn, moral og konsekvenserne af de valg, vi træffer.