Portræt af en ukendt kvinde er en gribende historisk roman om familiehemmeligheder, små og store løgne, rigdom og fattigdom, tragedier, stor kærlighed og et gådefuldt malerityveri.
Romanen tager sit udgangspunkt i et virkeligt kunsthistorisk mysterium – Gustav Klimts gådefulde maleri Portræt af en ung dame, der blev malet i 1910, af uforklarlige grunde overmalet i 1916 og forsvandt sporløst i 1917. Først i 1996 opdager en kunsthistoriestuderende, at to portrætter er ét og samme værk, og i 2019 dukker maleriet på mirakuløs vis op igen - i haven til et italiensk kunstmuseum. Denne gåde bliver den røde tråd, der forbinder flere skæbner på tværs af tid og kontinenter: fra Wien i begyndelsen af 1900-tallet til New Yorks Wall Street i 1920'erne, videre til Texas i 1980’erne og Italien i nutiden.