Au XIXe siècle, dans le Kentucky, état sudiste, Mr Shelby, riche planteur, et son épouse, Emily, traitent leurs esclaves avec bonté. Mais le couple craint de perdre la plantation pour cause de dettes et décide alors de vendre deux de leurs esclaves: Oncle Tom, un homme d'âge moyen ayant une épouse et des enfants, et Harry, le fils d'Eliza, servante d'Emily. Cette idée répugne à Emily qui avait promis à sa servante que son fils ne serait jamais vendu, et le fils d'Emily, George Shelby, ne souhaite pas voir partir Tom qu'il considère comme un ami et un mentor. Lorsque Eliza surprend Mr. and Mrs. Shelby en train de discuter de la vente prochaine de Tom et Harry, elle décide de s'enfuir avec son fils. Pendant ce temps, Oncle Tom est vendu et embarque sur un bateau qui s'apprête à descendre le Mississippi. A bord, Tom rencontre une jeune fille blanche nommée Eva et se lie d'amitié avec elle. Lorsque Eva tombe à l'eau, Tom la sauve. En reconnaissance, le père d'Eva, Augustine St. Clare, achète Tom et l'emmène chez lui à La Nouvelle Orléans, où Tom et Eva se rapprochent l'un de l'autre grâce à la profonde foi chrétienne qu'ils partagent.