Der Roman, in dem der Schauspieler Gustaf Gründgens eine zentrale Rolle als die Romanfigur Hendrik Höfgen spielt, zählt neben dem Tschaikowsky-Roman Symphonie Pathétique und dem Emigranten-Roman Der Vulkan zu Klaus Manns drei bedeutendsten Romanen.
In Mephisto wird die Geschichte des Schauspielers Hendrik Höfgen im Zeitraum 1926 bis zum Jahre 1936 erzählt. Höfgen, der sich erst spät während der Zeit des Nationalsozialismus mit den Machthabern arrangiert und so zum Intendanten am Berliner Staatstheater ernannt wurde, flüchtet zunächst vor seinen zukünftigen Freunden nach Paris. Aufgrund seiner "kulturbolschewistischen" Vergangenheit hat er Angst vor einer Verfolgung. Doch er stellt fest, dass er bereits einen Teil seiner "echten" Freunde verloren hat.
Zurück in Berlin, kann er Lotte Lindenthal für sich gewinnen, die Frau des Fliegergenerals. Dieser hält selbst große Stücke auf "seinen" Höfgen, seinen Spielball. Als leidenschaftlicher Schauspieler, dem die Rolle des Mephisto in Goethes Faust I wie auf den Leib geschnitten ist, erkennt der Opportunist Höfgen zu spät, dass er tatsächlich einen Pakt mit dem Teufel - dem Mephistopheles - geschlossen hat. Er ist zu einem 'Affen der Macht' geworden, zu einem 'Clown zur Zerstreuung der Mörder'. Er verliert die humanen Werte und teilt nun die Auffassungen des Regimes.