Smilla Qaavigag Jaspersen er 37 år gammel, af grønlandsk oprindelse og bosat i København. Hun er ugift, utilpasset, barnløs, vred. Smilla bliver venner med den seksårige dreng Esajas, der bor i samme opgang. Da Esajas en morgen findes død i sneen, siger politiet, at det er et uheld. Men det tror Smilla ikke på. Hun har set hans fodspor i sneen. Og hun har en fornemmelse for sne.
Frøken Smillas fornemmelse for sne er et portræt af en kvinde, hendes forhold til et barn og hendes forsøg på at opklare en forbrydelse i en kultur, hun aldrig helt har forsonet sig med.