Le Signe des quatre se déroule en 1888. Son intrigue s'appuie sur l'Inde coloniale, un trésor volé et un pacte secret entre quatre bagnards, et nous présente notamment Mary Morstan, future épouse du docteur Watson, ainsi que Toby, chien au flair très développé.
Arthur Conan Doyle commence à nous y dévoiler les habitudes de Sherlock Holmes, et notamment, son utilisation de drogue pour tromper l'ennui qui l'accable entre deux enquêtes.