Den mystiske sag om hunden i natten er en usædvanlig mordgåde. Detektiv og fortæller er den 15-årige Christopher Boone, der bor alene med sin far og lider af Aspergers syndrom, en form for autisme. Han forstår ikke metaforer, ironi og ansigtsudtryk og hader berøringer og farverne brun og gul. Men han elsker matematik, logik, lister og sandheden.

En dag finder han genboens hund myrdet og sætter sig for at finde gerningsmanden. Efterforskningen af mysteriet om den myrdede hund sender ham hovedkulds ud på en rejse gennem en verden, han ikke forstår. Og den fører til opklaringen af en hemmelighed, som vender op og ned på hans liv.

En gribende og indfølt fortælling af en autistisk dreng og en medrivende kriminalroman, der gør det samme for naturvidenskaben som Sofies verden for filosofien.