Da Arthur Shelby og hans familie står over for at miste deres gård, beslutter han sig for at sælge to slaver til en slavehandler for at kunne betale sin gæld. Onkel Tom, en midaldrende familiefar og nær ven af Arthurs søn, er en af dem. Den anden slave, Harry, flygter med sin mor i ly af natten for at nå til Canada, hvor de kan leve som frie mennesker sammen med Harrys far, der tidligere er stukket af. De to flygtninge jages gennem landet af en utrættelig og nådesløs slavejæger, og imens forsøger Onkel Tom at overleve i sine nye omgivelser adskilt fra sin familie.
Da Harriet Beecher Stowes roman "Onkel Toms hytte" udkom i 1852, lød der et ramaskrig fra de amerikanske sydstater, hvor slaveriet stadig blev set som en naturlig og uundværlig foranstaltning. Mange mener, at romanen, der blev solgt i enorme oplag, var med til at fremprovokere den amerikanske borgerkrig, hvor der blev gjort op med slaveriet én gang for alle.
Den amerikanske forfatter Harriet Beecher Stowe (1811-1896) var en stor forkæmper for slaveriets ophævelse, og hendes roman "Onkel Toms hytte" fra 1852 spillede en stor rolle i optakten til den amerikanske borgerkrig, som resulterede i, at slaveriet endeligt blev ophævet. Harriet Beecher Stowe skrev i alt 30 bøger, og hun har både som forfatter og offentlig debattør haft en stor indflydelse på det amerikanske samfund.