Shantaram følger Gregory David Roberts, en australsk bankrøver og heroinmisbruger, der i starten af 80'erne stikker af fra sit fængsel og tager til Indien for at forsvinde i menneskemylderet på Bombays gader. Han ender med at slå sig ned i et slumkvarter, hvor han etabler en gratis sundhedsklinik. Han bliver optaget af den lokale mafia og arbejder for dem med hvidvaskning af penge, dokumentfalskeri og som gangster.
Han lærer hindi og marathi, bliver forelsket, tilbringer tid i et indisk fængsel, optæder i en Bollywood-film og kæmper med mujahedinerne i Afghanistan.
Shantaram er en roman baseret på forfatterens erindringer og er derfor delvist baseret på hans liv.