Au XIXe siècle, dans le Kentucky, État sudiste, Mr Shelby, riche planteur, et son épouse, Emily, traitent leurs esclaves avec bonté. Mais le couple craint de perdre la plantation pour cause de dettes et décide alors de vendre deux de leurs esclaves : Oncle Tom, un homme d'âge moyen ayant une épouse et des enfants, et Henri, le fils d'Elisa, servante d'Emily. Cette idée répugne à Emily qui avait promis à sa servante que son fils ne serait jamais vendu ; et le mari d'Emily, George Shelby, ne souhaite pas voir partir Tom qu'il considère comme un ami et un mentor.

Lorsqu'Elisa surprend Mr et Mme Shelby en train de discuter de la vente prochaine de Tom et Henri, elle décide de s'enfuir avec son fils. Le roman précise que la décision d'Elisa vient du fait qu'elle craint de perdre son unique enfant survivant (elle a déjà perdu deux enfants en couches). Elisa part le soir même, laissant un mot d'excuse à sa maîtresse.

Pendant ce temps, Oncle Tom est vendu à Augustin St. Clare et embarque sur un bateau qui s'apprête à descendre le Mississippi. À bord, Tom rencontre une jeune fille blanche nommée Evangeline, qui est la fille de son maître, et se lie d'amitié avec elle. Lorsque Eva tombe à l'eau, Tom la sauve. Pour le remercier, le père d'Eva lui donne des biscuits.